Russell Mulcahy apprend la photo en autodidacte et débute en signant une série de courts métrages dont les inventions visuelles lui valent de nombreux prix. Engagé en 1978 par le producteur John Roseman, il réalise en l’espace de cinq ans plus de 300 clips avec des stars du rock comme les Rolling Stones, Queen, Elton John, Billy Joel et Rod Stewart. Son style, aussi brillant qu’éclectique, attire ensuite l’attention de grandes sociétés qui lui commandent des spots publicitaires.

Russell Mulcahy passe à la réalisation de longs métrages et après un premier film qui passe totalement inaperçu, il tourne le thriller horrifique Razorback (1984) qui connaît un large succès critique. Deux ans plus tard, le cinéaste signe le triomphal Highlander (1986), avec Christophe Lambert et Sean Connery. Il est également aux manettes de la suite : Highlander - le Retour (1991), qui est en revanche un échec. Le réalisateur enchaîne alors directement avec Ricochet (1992), un film policier mettant en scène Denzel Washington, John Lithgow et Ice-T. Il reste dans le même registre avec L'Affaire Karen McCoy (1994), où il dirige une Kim Basinger braqueuse de banque.

Russell Mulcahy connaît un nouvel échec en tournant La Malédiction de la momie (1999), un film ambitieux mais éclipsé par le blockbuster La Momie qui sort au même moment et dont l'histoire est fortement similaire : des scientifiques déterrent une ancienne momie égyptienne dont les maléfices recommencent. Pour se refaire, le réalisateur rappelle Christophe Lambert pour un thriller surfant sur la vague Seven : Résurrection (2000).

Après une longue pause où il réalise surtout des épisodes de séries dont Queer as Folk, le cinéaste revient au grand écran dans un nouveau style : le biopic. Il dirige Geoffrey Rush et Judy Davis dans Swimming Upstream (2006), l'histoire vraie de Tony Fingleton, un champion de natation australien. En 2007, Russell Mulcahy revient au style horreur fantastique en signant Resident Evil : Extinction, le troisième opus de la saga tirée du célèbre jeu vidéo.