Après avoir été mannequin durant son adolescence, Rachel Weisz crée une compagnie théâtrale, les Talking Tongues, et se fait remarquer dans la reprise de Sérénade à trois. Après un bref passage télévisuel, on l'aperçoit au bord de la piscine dans Beauté volée de Bernardo Bertolucci.

A l'écran, Rachel Weisz s'éprend de Keanu Reeves dans Poursuite, ainsi que de Vincent Perez dans Au c½ur de la tourmente, un drame romantique de Beeban Kidron. Les succès de La Momie et de le Retour de la momie, où elle incarne la jolie égyptologue Evelyn Carnahan, permet au grand public d'apprécier ses talents de comédienne.

Weisz tient ensuite le rôle de la Bolchévique Tania Chernova dans le Stalingrad de Jean-Jacques Annaud. Sa douceur fait tourner la tête à plus d'un : Hugh Grant, qui voit en elle la mère célibataire d'un pré-adolescent difficile dans la comédie romantique Pour un garçon, Keanu Reeves, encore lui, qui l'invite à une descente aux enfers pour les besoins du fantastique Constantine. Mais la consécration arrive véritablement suite à son interprétation dans The Constant Gardener de Fernando Meirelles, pour laquelle elle reçoit un Oscar et un Golden Globe.

Particulièrement éclectique, l'actrice tourne pour son compagnon Darren Aronofsky dans l'ambitieux film de science-fiction The Fountain , puis, devant la caméra de Wong Kar Wai dans My Blueberry Nights et s'essaye à la franche comédie avec Frère Noël, où elle donne la réplique à Vince Vaughn. Comédie toujours, mais dramatique, puisqu'on la retrouve à l'affiche de Definitely Maybe.