Elle déménage à New York à l'âge de quatre ans. À 9 ans, elle obtient son premier rôle dans une pièce de théâtre, et tournera son premier film. Elle participera aux blockbusters Coup de foudre à Notting Hill et Sixième Sens. Mischa donne la réplique à Jennifer Jason Leigh et Drew Barrymore dans Skipped Parts. En 2001, elle est prise pour jouer dans Rebelles et Julie Johnson. Les deux films seront présentés au festival de Sundance.

Plus tôt, en 1994, Mischa avait incarné le personnage de Corvina Lang jeune dans des scènes de flash-back du soap La Force du destin. Elle avait aussi prêté ses traits en 2000 au personnage de Frankie dans Frankie et Nazel, un téléfilm de la chaîne câblée Showtime. Durant la saison 2001-2002, elle participe à 8 épisodes de la série Deuxième Chance. Peu après, les studios Disney décident de l'engager pour tourner le téléfilm A Ring of Endless Light en Australie. En 2003, elle devient très populaire dans la peau de Marissa Cooper dans The O.C..

En 2007 Mischa Barton fut à l'affiche de medieval pie : territoire vierge (aux côtés de l'acteur Hayden Christensen), Closing the ring, et en 2009 Walled In. Elle est aussi apparue dans le clip "Addicted" d'Enrique Iglesias et dans celui de James Blunt, "Goodbye My Lover" aux côtés de Matt Dallas, le personnage principal de la série Kyle XY.