Après avoir figuré dans des épisodes de Walker, Texas Ranger, Alerte à Malibu et Sept à la maison, elle incarne Jackie Burkhart, l’une des héroïnes du '70s Show, sitcom américaine diffusée sur la Fox dès 1998, qui connaîtra un succès considérable durant 8 saisons. Elle apparaît aussi en 1998 aux côtés d'Elizabeth Mitchell et d'Angelina Jolie dans le téléfilm Femme de rêve sur la vie du mannequin Gia Marie Carangi.

Dès 1999, elle est la voix originale anglaise de Meg Griffin dans la série télévisée d'animation Les Griffin. Elle joue ensuite dans American Psycho 2, film boudé par les critiques, mais impressionne dans son rôle de Rachael Newman, jeune psychopathe.

Depuis l’arrêt du '70s Show, en 2006, Mila continue de percer en jouant dans des téléfilms inédits en France, ainsi qu’au cinéma. Elle est ainsi à l’affiche de Sans Sarah rien ne va et de Max Payne en 2008.

En 2009, elle apparaît aux côtés de Ben Affleck et Jason Bateman, dans la comédie américaine Extract. Elle joue ensuite dans les films Crazy Night, où elle partage la vedette avec Steve Carell, Tina Fey et James Franco et Le Livre d'Eli, où elle donne la réplique à Denzel Washington et Gary Oldman.

En 2010, elle est dirigée par Darren Aronofsky dans Black Swan, où elle retrouve son amie Nathalie Portman. Elle obtient pour ce rôle le Prix Marcello Mastroianni du meilleur jeune interprète à la Mostra de Venise 2010.