En tant que réalisateur, Mathieu Kassovitz compte de nombreux succès cinématographiques. Après avoir été remarqué pour Métisse en 1993, il crée l'événement avec La Haine, qu'il écrit et réalise, un succès à la fois français et international qui remporte trois Césars (César du meilleur montage, César du meilleur film, César du meilleur producteur) et le prix de la mise en scène au festival de Cannes 1995. Il réalise ensuite Les Rivières pourpres, un thriller policier avec Jean Reno et Vincent Cassel, qui est aussi un grand succès commercial, puis Gothika, un thriller fantastique, avec Halle Berry et Penélope Cruz.

Il a admis n'avoir accepté de réaliser le second que pour tenter une aventure à Hollywood mais surtout pour amasser une partie de l'argent nécessaire à la réalisation d'un projet plus personnel lui tenant à cœur depuis longtemps : Babylon A.D.. Ce film, qu'il a réalisé du 11 décembre 2006 au 11 avril 2008, est l'adaptation de Babylon Babies, roman de l'écrivain Maurice G. Dantec. Il est sorti le 27 août 2008.

Au début des années 2000, il a eu aussi un projet de film de science-fiction, qu'il voulait être un équivalent français de 2001, l'odyssée de l'espace. L'action se déroulait en partie à bord de la Station spatiale internationale. Afin de pouvoir utiliser l'Airbus A300 ZERO-G de Novespace pour les séquences en apesanteur, un studio de tournage fut établi à proximité de l'aéroport de Bordeaux-Mérignac. Malheureusement le tournage est interrompu.

Dans le film Amen. de Costa-Gavras, sorti en 2002, Mathieu Kassovitz joue le rôle d'un jeune prêtre qui sympathise avec Kurt Gerstein, un officier SS qui a cherché à alerter l'Allemagne et surtout l'étranger sur la Shoah.En octobre 2008, il réalise le clip X&Y de Kery James, un clip interdit aux moins de 18 ans. En septembre 2009, il participe au téléfilm documentaire Apocalypse. Il en est le narrateur].