Fils du comédien Jason Miller (il jouait le père Karras, le prêtre dans L'Exorciste) et de l'actrice Linda Miller, petit-fils de Jackie Gleason, Jason Patric fait ses débuts au cinéma en 1986 dans Solar babies avant de se faire remarquer l'année suivante dans Génération perdue en vampire adolescent aux côtés d'une autre future star, Kiefer Sutherland.

Commence alors une carrière où il enchaîne les premiers rôles : soldat dans La Bête de guerre (1988), ex-boxeur dans After dark, my sweet (1990), il casse son image de beau brun ténébreux en 1991 avec Rush dans lequel il interprète un flic qui tombe dans la drogue aux côtés de Jennifer Jason Leigh.

En 1993, on le retrouve aux côtés de Gene Hackman et Robert Duvall dans Geronimo puis dans Sleepers (1996) où il donne la réplique à Brad Pitt. En 1997, il s'essaie au cinéma d'action dans Speed 2 : Cap sur le danger mais délaisse vite les blockbuster pour retourner à un cinéma plus confidentiel en jouant un célibataire misogyne dans Entre amis & voisins (1998) de Neil LaBute qu'il produit également.

Il joue un détective aux côtés de Ray Liotta dans Narc puis dans The Alamo (2003) avec Dennis Quaid et Billy Bob Thornton.