Déborah François naît en Belgique d'un père policier et d'une mère assistante sociale. La jeune fille fait ses débuts au cinéma alors qu'elle n'a pas encore dix-huit ans sous la direction des frères Dardenne. Premier film, premier succès puisque L'Enfant remporte la palme d'or au Festival de Cannes 2005.

L'année suivante la jeune interprète est La Tourneuse de pages au côté de Catherine Frot.

Avec Les Fourmis rouges, elle campe un nouveau rôle dramatique, celui d'une adolescente qui entretient une relation ambiguë avec son père veuf. La relation qu'elle entretient avec son père est encore au centre de L'été indien d' Alain Raoust, qui succède en 2008, à son rôle dans les Femmes de l'ombre, un film sur la Résistance de Jean-Paul Salomé.