Devenu une légende du cinéma suite à sa prestation dans Ben Hur, pour laquelle il obtiendra l'Oscar du meilleur acteur, il est l'un des symboles du cinéma américain des années 1960. D'abord héros bigger than life, il a associé son nom aux plus grandes superproductions de Hollywood telles que Les Dix Commandements, Le Cid ou Les 55 jours de Pékin, avant de s'illustrer dans des films d'anticipations dont les plus connus sont La Planète des singes, Le Survivant et Soleil Vert. Il a également été l'un des pionniers du film catastrophe avec 747 en péril et Tremblement de terre. De part son impressionnante carrure et son visage dur, Charlton Heston fut l'interprète idéal tout au long de sa vie de personnages virils et, la plupart du temps, honnêtes et bons.

Alors qu'il est engagé politiquement contre le racisme, et l'une des figures hollywoodienne du Mouvement des droits civiques dans les années soixante, son engagement républicain et son militantisme au sein de la NRA pour la défense des armes à feu, à la fin de sa vie, provoque la controverse aux États-Unis.

Atteint de la maladie d'Alzheimer dès 2002, il décide de mettre fin à toute activité cinématographique et politique. En 2003, Georges W. Bush lui décerne la Médaille présidentielle de la liberté, la plus haute distinction civile américaine avec la Médaille d'or du Congrès.