Née en 1977 à Atlanta, en Géorgie, elle s'établit bientôt à Edison, dans le New Jersey, puis a Burbank, en Californie, avec sa mère, d'origine irlandaise et d'Europe de l'Est, qui avait divorcé de son père italo-américain, Angelo Bertolotti, quand Brittany Murphy était encore petite. Elle a par la suite deux demi-frères et une demi-s½ur.

À l'âge de neuf ans, elle participe, dans le rôle d'une chanteuse, à la comédie musicale Les Misérables, et à l'âge de treize ans, elle est déjà approchée par un manager. À l'âge de quatorze ans, elle interprète le rôle de Brenda Drexell dans la série télévisée Drexell's Class. Par la suite, elle joue le rôle de Molly Morgan dans Almost Home. En outre, au début des années 1990, elle est la chanteuse principale du groupe Blessed Soul.

Elle a successivement participé à différents films, tels 8 Mile, Clueless, Belles à mourir, Pas un mot et Uptown Girls, en plus de ses différentes apparitions à la télévision, notamment dans Sister, Sister, jusqu'à prêter sa voix dans le dessin animé King of the Hill. Elle est également apparue dans des petits films comme Les Ex de mon mec (2004), considéré comme un échec commercial, et Sin City (2005), acclamé par la critique.

Elle apparait également en 2005 dans un clip du groupe Tears for Fears "Closest Thing to Heaven", (à l'occasion de leur reformation). Au printemps 2006, Paul Oakenfold sort le single Faster Kill Pussycat sur lequel Brittany Murphy chante, suivi d'un album sorti le 6 juin aux États-Unis. Brittany prête également sa voix au film d'animation Happy Feet. En 2007, Brittany incarne Jacks, une célibataire séduisante à la recherche de l'amour, dans Love (et ses petits désastres), d'Alek Keshishian.