Membre de la troupe d'improvisation théâtrale comique The Groundlings, elle se fait remarquer pour sa prestation du docteur Pat dans The Joe Schmo Show, émission parodique de la télé-réalité. Mais elle se fait connaître du grand public avec l'émission humoristique Saturday Night Live, diffusée sur NBC, dont elle membre du casting depuis 2005.

Au cinéma, c'est Judd Apatow et Drew Barrymore qui lui donnent ses rôles les plus importants et les plus notables, le premier avec En cloque, mode d'emploi et Walk Hard - L'histoire de Dewey Cox et la seconde avec Bliss. On peut citer parmi sa filmographie d'autres films notables tels que Adventureland - Job d'été à éviter, La Ville fantôme et MacGruber.

Elle est également apparue dans la série 30 Rock et a prêté sa voix à des personnages dans des films d'animations tels que L'Âge de glace 3, Dragons et Moi, moche et méchant.