Diplômé du Cours Florent, Gilles Lellouche commence sa carrière dans le cinéma comme réalisateur de courts métrages (2 minutes 36 de bonheur (1996), Pourkoi... passkeu (2001), ce dernier faisant partie du programme Zéro un produit par Luc Besson). Il enchaîne avec l'élaboration de plusieurs clips musicaux. On peut l'apercevoir dans Mes Amis de Michel Hazanavicius (1999) puis Guillaume Canet le dirigera dans ses films Mon idole (2002), Ne le dis à personne (2006), et plus récemment dans Les Petits Mouchoirs (2010), et Gilles Lellouche lui rendra la pareille en lui confiant le rôle principal de son premier long métrage Narco (2004).

Il joue ensuite dans quelques comédies comme Ma vie en l'air (2005) et On va s'aimer (2006), et donnant la réplique à Marie Gillain dans Ma vie n'est pas une comédie romantique (2007). Il a joué dans Paris de Cédric Klapisch (2007), Le Dernier Gang d'Ariel Zeitoun (2007) et Sans arme, ni haine, ni violence de Jean-Paul Rouve (2008).

En 2010, il est dirigé par Luc Besson, joue dans le gros succès de cette année-là, Les petits mouchoirs, et obtient son premier grand rôle dramatique dans À bout portant. Il est le frère du dramaturge et comédien français Philippe Lellouche.

Depuis 2002, il partage la vie de l'actrice Mélanie Doutey ; ils ont eu une petite fille, Ava, née le 5 septembre 2009.