Mario López débute sa carrière avec des petites apparitions dans les séries des années 80. On le voit même en 1988 dans le film Colors de Dennis Hopper avec Sean Penn ; un rôle mineur. En 1989, il démarre l'aventure Sauvés par le gong qui fera de lui une « star » auprès du jeune public. Il participe à la série pendant 4 ans, de 1989 à 1993. Il est sorti pendant un temps avec Eva Longoria et est maintenant son meilleur ami.

Il poursuit sa carrière par un certain nombre de téléfilms puis, après un passage à vide, fait son retour en 1998 dans deux saisons de Pacific Blue dans le rôle d’un policier de choc à vélo sur les plages de Venice et Malibu. Il joue dans de nombreux téléfilms avant de connaître la gloire de présentateurs de shows télévisés aux États-Unis. il a participé à Dancing with the Stars.

En 2006-2007, López fait quelques réapparitions télévisuelles, puis est invité dans la saison 4 de Nip/Tuck. Il est aussi la vedette d'Amour, gloire et beauté nouvelle génération.