Brad Renfro a tourné depuis 1993 six films qui l'ont imposé parmi les jeunes acteurs les plus doués de sa génération. Originaire de Knoxville (Tennessee), Renfro fait ses premières armes au lycée, en interprétant un rôle de dealer dans un spectacle pédagogique illustrant les dangers de la drogue.
A dix ans, il est engagé pour le rôle-titre du Client de Joel Schumacher, adaptation du best-seller de John Grisham où il a pour partenaires Susan Sarandon et Tommie Lee Jones. Après ce succès international, il tourne The Cure de Peter Horton, puis interprète Huckleberry Finn dans Tom and Huck de Peter Hewitt. En 1996, il Barry Levinson l'engage pour jouer le rôle du jeune Michael - ce personnage sera incarné à l'âge adulte par Brad Pitt - dans Sleepers, un drame inspiré du récit autobiographique de Lorenzo Carcaterra. En 1997, il retrouve son principal «tourmenteur» de Sleepers, Kevin Bacon, dans Telling Lies in America, film de Guy Ferland tiré d'un scénario semi-autobiographique de Joe Eszterhas.
Il rencontre ensuite Bryan Singer et va incarner le jeune Todd Bowden fasciné par l'Holocauste face à l'ancien nazi Ian McKellen dans Un élève doué, tiré d'une nouvelle de Stephen King. Dans Dis maman, comment on fait les bébés?, il donne la réplique à Drew Barrymore, dans Tart à Bijou Phillips qu'il retrouvera sur la tournage de Bully dirigé par Larry Clark.
Il tourne sous la direction de Terry Zwigoff dans Ghost World aux côtés de Thora Birch et Scarlett Johansson. Le film sera nominé aux Oscars. Après ça, il donne la réplique à Stephen Dorff et Fairuza Balk dans Deuces Wild de Scott Kalvert.
Il fait également une apparition dans The Jacket de John Maybury, dans 10th and wolf en 2006 ainsi que dans Collector et The Informers en 2008.
Il meurt à l'age de 25 ans d'une overdose d'un mélange d'héroine et de morphine.