Le jeune Sam Neill, diplômé de littérature anglaise, est passionné de théâtre. Il s'y illustre avec de nombreuses compagnies en Nouvelle-Zélande avant de rejoindre la société de production New Zealand National Film Unit pour réaliser des courts-métrages. Il y apprend les métiers de scénariste et de monteur.

Il commence au cinéma en 1975 avec Landfall puis Ma Brillante Carrière. Après ce film, l'acteur James Mason qui l'a remarqué use de son influence sur les studios en 1981 pour que Sam Neill joue le rôle de Damien adulte dans La Malédiction Finale, le dernier volet de la trilogie. Sam Neil, par la suite, interprète une grande variété de rôles, notamment le gentil mari de Nicole Kidman dans Calme blanc, un dangereux espion du KGB dans Enigma, Stewart, mari jaloux et violent dans La Leçon de piano de Jane Campion ou encore Alan Grant, l'aventurier de Jurassic Park de Steven Spielberg. C'est en 1993, avec ces deux derniers films, que Sam Neill acquiert enfin de la notoriété.

Sam Neill est un acteur productif qui accepte en moyenne deux rôles par an durant les années 2000. Le Français François Ozon le dirige dans son film historique Angel en 2006. La même année, il joue dans Dirty deeds, tourné en Australie, pays qu'il connaît déjà très bien, puis dans Perfect strangers, Little Fish ou encore dans le film d'Ann Turner, Irresistible.