Né à Boston, élevé dans le Massachusetts, Monahan fait ses études à l’Université d’Amherst avant de gagner New York, où il travaille comme journaliste, essayiste et critique, ainsi que comme rédacteur au magazine Spy. Il remporte en 1997 le Prix Pushcart de la meilleure nouvelle et connaîtra un large succès critique avec son premier roman, Light House : A Trifle, édité chez Penguin en 2000.
 
Passé à l’écriture scénaristique en 2001, William Monahan a vendu son scénario original, Tripoli (2004) consacré au héros de la première guerre barbaresque William Eaton, à la Twentieth Century Fox. Ridley Scott travaille quelque temps à ce projet, et l’a ensuite engagé pour écrire un film original se déroulant à l’époque des croisades, qui est devenu Kingdom of Heaven (2004)
 
William Monahan a obtenu l’Oscar du meilleur scénario (catégorie meilleure adaptation), le Writers Guild of America Award, les prix de plusieurs associations de critiques ainsi que des citations au Golden Globe et au British Academy Award pour Les Infiltrés (The Departed) (2005) de Martin Scorsese, une vision nouvelle du film hongkongais Infernal Affairs . Il a par ailleurs écrit une suite pour Jurassic Park, et le film de guerre épique Mazar-E-Sharif.
 
William Monahan travaille actuellement sur divers projets, dont le thriller de Martin Campbell Edge of Darkness, interprété par Mel Gibson, un drame d’après le roman de Louis Begley «Wartime Lies», sur The Child in Time pour Jeremy Irons, et sur l’adaptation de «Blood Meridian» de Cormac McCarthy pour Ridley Scott. Il réalisera au printemps 2009 sa propre adaptation du roman de Ken Bruen "London Boulevard".