David Arquette est le cadet de la célèbre famille Arquette, composée de son père Lewis Arquette et de ses quatre frères et s½urs Rosanna, Patricia, Richmond et Alexis. Il se fait connaître en 1992 avec le rôle de l'ami de Luke Perry dans le film Buffy, tueuse de vampires. Il devient une vraie vedette grâce à ses rôles dans Scream (1996) et ses deux suites, ainsi qu'à sa participation à la série Friends. En 1999, il épouse Courteney Cox. Le 25 avril 2000, il remporte le WCW World Heavyweight Championship de la fédération de Catch WCW. Le 13 juin 2004, ils ont une fille, Coco Riley.